La sua famiglia era infatti già profondamente appassionata, e coinvolta nell'ambiente del motociclismo agonistico, ben prima che il futuro pilota della MotoGP venisse alla luce. Sia il padre, Thomas Earl, sia la madre, Rose Marie Kamuff, avevano gareggiato nel dirt track, dove Earl aveva ottenuto risultati discreti in competizioni di medio livello e Rose, per ben cinque stagioni, aveva dominato le gare femminili della cosiddetta "Powder Puff" class.

I cinque figli, nell'ordine Tommy, Jennifer, Nicky, Roger e Kathleen hanno imparato a guidare la moto quasi prima di camminare e se le sorelle alla fine hanno scelto altre strade, i tre ragazzi hanno continuato la carriera e sono diventati tutti piloti professionisti di successo. Tommy e Roger hanno entrambi vinto dei campionati nell'AMA pro Road Racing.

Hayden ha dunque iniziato la sua carriera sportiva nel dirt track debuttando, a quattro anni, sull'ovale del Paducah International Raceway. Da quel momento ha corso regolarmente nella categoria passando quasi ogni fine settimana in viaggio con la famiglia sulle piste di tutto il Midwest degli Stati Uniti.

Anche se a poco a poco la sua passione si è spostata verso l'asfalto, sia Nicky sia i fratelli hanno sempre mantenuto un forte legame con il mondo del dirt track, dove hanno anche ottenuto risultati di rilievo. Tra tutti lo storico successo nel TT di Springfield nel 2002 dove, dopo essersi qualificati in prima fila, hanno conquistato tutti e tre i gradini del podio: Nicky, Tommy e Roger Lee nell'ordine, una cosa mai successa prima in una grande classica del Dirt Track AMA professionistico. Nicky a quel tempo era già anche uno dei maggiori talenti dell'AMA Superbike e stava addirittura lottando per il titolo, che avrebbe vinto di lì a pochi mesi.

Aveva cominciato con le minibike a undici anni passando gradualmente dallo sterrato alla pista. E' diventato pilota professionista a sedici, gareggiando con una Kawasaki in prestito e, l'anno successivo, nel 1998, ha disputato la sua prima stagione completa classificandosi quarto assoluto sia nel campionato AMA 750 Supersport sia nella 600 Supersport con la HyperCycle Suzuki. Nel 1999, a diciotto anni, è diventato il più giovane Campione AMA 600 Supersport della storia, giocandosi il titolo con il fratello Tommy. Nello stesso anno ha gareggiato in 12 delle 18 Grand National di dirt track, conquistando il titolo di Rookie of the Year della serie. Nel 2000, con la Honda, è passato alla categoria AMA Superbike chiudendo la stagione secondo assoluto, a soli cinque punti da Mat Mladin. Nel 2001 è arrivato terzo mentre nel 2002, oltre a vincere la prestigiosa Daytona 200, a 21 anni e due settimane è diventato il più giovane Campione AMA Superbike della storia.

Il 2003 ha segnato una svolta fondamentale nella carriera di Hayden. Conteso da Honda e Yamaha per la MotoGP, il giovane americano ha scelto di rimanere con la Casa dell'ala dorata entrando a fare parte del team ufficiale a fianco del Campione del Mondo Valentino Rossi. Catapultato in un ambiente completamente nuovo, e molto diverso da tutto ciò a cui era abituato, ha saputo farsi apprezzare fin da subito per il carattere disponibile, sempre pronto al sorriso, e lo stile aggressivo e spettacolare in pista. Nel suo anno d'esordio ha ottenuto due podi, nel GP d'Australia e in quello del Pacifico a Motegi, chiudendo la stagione al quinto posto come Rookie of the Year.

Il 2004 si è rivelato un anno più difficile del precedente, con molti risultati altalenanti e complicato ulteriormente da una frattura alla clavicola rimediata in un allenamento di Supermotard. Ha chiuso il campionato in ottava posizione nonostante i due podi di Rio e del Sachsenring.

La stagione 2005 è stata invece molto positiva per il giovane americano, con il ritiro nella prima gara seguito da una serie di risultati in crescendo e culminati nella prima vittoria in MotoGP nel Gran Premio di casa, a Laguna Seca. Altri cinque podi, in Germania, Qatar, Australia, Turchia e Valencia, gli hanno permesso di chiudere il campionato al terzo posto.

Il 2006 è stato l'anno della sua consacrazione definitiva in MotoGP. Hayden ha iniziato benissimo la stagione con sette podi nelle prime otto gare, compresa la vittoria nel GP d'Olanda, che lo ha portato quasi subito al comando della classifica iridata. Una leadership consolidata da un secondo successo, a Laguna Seca, grazie al quale ha chiuso la prima parte della stagione con un vantaggio di 34 punti sul compagno di squadra, Daniel Pedrosa, e 51 su Valentino Rossi. Tuttavia, alla ripresa del campionato dopo la pausa estiva, per l'americano è iniziato un periodo sfortunato che lo ha visto perdere progressivamente terreno sugli inseguitori fino alla caduta, in seguito ad una collisione con il compagno di squadra, nel GP dell'Estoril. Lo sfortunato episodio ha fatto sì che Valentino Rossi arrivasse all'ultimo appuntamento stagionale con otto punti di vantaggio: cosa che comunque non ha impedito ad Hayden di presentarsi a Valencia carico e pronto a giocarsi tutte le sue carte. Il 29 ottobre 2006, conquistando il terzo gradino del podio dopo la caduta del pilota italiano nelle fasi iniziali della gara, l'americano si è laureato Campione del Mondo della MotoGP.

Il 2007 ha segnato il passaggio dalle 990cc alle 800cc e Hayden non si è trovato immediatamente a suo agio con la nuova moto. Nonostante l'enorme impegno profuso per sviluppare la RC212V, non è riuscito ad entrare nel vivo della lotta per il mondiale per difendere il titolo. Il grande lavoro portato avanti durante tutto l'anno gli ha però consentito di salire sul podio in Germania, Olanda e Repubblica Ceca. Il campionato si è concluso con Hayden in ottava posizione.

Il 2008 di Hayden è stato altrettanto altalenante, soprattutto ad inizio stagione quando, nonostante vari risultati nei top five, non è riuscito a salire sul podio. Un infortunio al piede rimediato in una gara di Supermoto durante gli XGames di Los Angeles, in agosto, ha complicato le cose e lo ha costretto a saltare il GP della Repubblica Ceca e quello di San Marino. Ma capace come sempre di dare il massimo nei momenti più difficili, il pilota americano è tornato alla grande proprio nel secondo GP di casa, a Indianapolis, dove, in condizioni climatiche proibitive e ancora lontano dal top della forma, è arrivato secondo alle spalle di Valentino Rossi. Un altro podio a Phillip Island e una serie di risultati positivi fino a fine stagione, gli hanno permesso di risalire in classifica e chiudere al sesto posto.

Nel 2009 Hayden è passato alla Ducati, al fianco di Casey Stoner, a sua volta ex pilota di Dirt-track e già campione del mondo MotoGP. L'americano, migliorando progressivamente la sua esperienza sulla nuova moto e con il nuovo team, è arrivato al podio nella gara di casa di Indianapolis, e ha concluso in maniera positiva una stagione iniziata con qualche difficoltà.

Il suo secondo anno con Ducati è stato decisamente più positivo. Hayden ha iniziato la stagione 2010 con quattro quarti posti nelle prime cinque gare, ad un soffio dal podio in più occasioni. Podio ottenuto in Spagna dove, con il terzo posto, ha firmato la bella doppietta del Ducati Team insieme al Casey Stoner, nell'occasione vincitore del primo GP di Aragon. Settimo in classifica generale al termine del Campionato, Hayden ha rinnovato per due anni il suo accordo con la Ducati.

Nel 2011 Nicky è stato raggiunto nel Ducati Team dal compagno di squadra degli esordi, Valentino Rossi. I due hanno vissuto una stagione impegnativa in sella alla GP11 mantenendo comunque intatta la determinazione e l'impegno per migliorare la moto insieme alla loro squadra e agli ingegneri della Ducati. Un podio, nel GP di Spagna a Jerez, è stato il suo miglior risultato nel campionato, che ha chiuso a Valencia in ottava posizione. Nel 2012 la MotoGP è tornata alla cilindrata 1000cc e i due piloti del Ducati Team avranno a disposizione una Desmosedici GP12 completamente ridisegnata anche nella ciclistica.