Nicky wurde am 30. Juli 1981 in Owensboro, Kentucky in einer Motorsport verrückten Familie geboren. Beide Elternteile, sein Vater Thomas Earl (Nicky verwendet übrigens die Startnummer seines Vaters, die „69") und seine Mutter Rose Marie Karmuff, waren Rennfahrer. Obwohl Earl von sich selbst immer sagte, dass „er selbst zwar viel Mut aber wenig Talent hätte", erzielte er gute Plätze. Rose dagegen führte das Frauen-Team, das so genannte „Powder Puff", über ein halbes Jahrzehnt an. Die Familie hat fünf Kinder - drei Söhne und zwei Töchter - die Geschwister Tommy und Jennifer sind älter, Roger und Kathleen sind jünger als Nicky. Sobald die Kinder laufen konnten, setzte sie Earl auf Motorräder, damit sie auf seinem Privatgrundstück üben konnten. Während sich die Mädchen bald für andere Hobbies interessierten wurden Nicky und seine Brüder erfolgreiche Profi-Rennfahrer (Tommy und Roger nahmen an AMA Pro Road Racing, zuerst für Yoshimura Suzuki und später für Michael Jordan Suzuki, teil). Immer noch treffen sie sich auf Earls Rennstrecke, um gegenseitig ihre „Kräfte" auf dem Motorrad zu messen.

Nicky war erst vier Jahre alt, als er das erste Mal am lokalen Rennen am Paducah International Raceway teilnahm. Aufgrund der milden Sommer waren er und seine Familie an jedem Wochenende bei fast jedem Rennen im mittleren Westen vertreten, während der kälteren Monaten nahmen sie sogar an Indoor Rennen teil.

Obwohl Nicky im Laufe der Zeit eine immer größere Vorliebe für das Rennen auf der Straße entwickelte, fuhren er und seine Brüder immer noch off road Rennen und erzielten gute Ergebnisse. Ein Highlight war das historische Springfield TT Rennen in 2002. Alle drei durften das Siegertreppchen besteigen. Die Brüder Nicky, Tommy und Roger Lee beendeten das Rennen in dieser Reihenfolge, was es in der Geschichte des AMA nie zuvor gegeben hatte. Zu dieser Zeit war Nicky bereits einer der talentiertesten Fahrer in der AMA Superbike WM und heißer Favorit für den Titel, den er nur einige Monate später gewann.

Nicky war bereits im Alter von elf Jahren Mini-Biker, der allmählich das Interesse an Rennstrecke gewann. Als er 16 Jahre alt war wurde er Profi-Fahrer für Honda Amerika und im folgenden Jahr, 1998, beendetet er seine erste vollständige Rennsaison und wurde Vierter - sowohl in AMA 750er Supersport- als auch in der 600 Supersport-Katergorie. 1999, mit 18 Jahren, war er der jüngste Gewinner des AMA 600 Supersport-Rennen aller Zeiten und schnappte seinem Bruder Tommy den Titel vor der Nase weg. Im gleichen Rennen nahm er an 12 von 18 Grand National Off-Road-Rennen teil und wurde „Rookie of the Year". Im Jahr 2000 wurde er auf seiner Honda Zweiter im Gesamtergebnis der AMA Superbike-Kategorie, nur fünf Punkte hinter Mat Mladin. 2011 beendete er die Saison als Dritter. 2002 gewann er die legendären Daytona 2000 und wurde mit 21 Jahren der jüngste AMA Superbike-Meister aller Zeiten.

2003 änderte sich die Marschrichtung für Hayden gewaltig. Er wurde sowohl von Honda als auch von Yamaha als MotoGP-Fahrer angefragt, aber der junge Amerikaner entschied sich für das Haus mit dem goldenen Flügel und wurde neben Valentino Rossi Teil des Werksteam. Er wurde mit einem völlig neuen Umfeld konfrontiert, das gegensätzlicher zu dem ihm alt Vertrauten nicht hätte sein können. Er wurde sofort sowohl für seine aufgeschlossene Art und sein offenes Lachen als auch für seinen aggressiven und spektakulären Fahrstil akzeptiert. In seinem Debüt-Jahr erreichte er zwei Podiumsplätze im Australian- und Motegi GP Race, beendete die Saison als Fünfter und wurde „Rookie of the Year"

2004 war für Hayden ein schweres Jahr mit niederschmetternden Ergebnissen. Die Saison wurde noch schlechter, als er sich das Schlüsselbein während eines Supermotard Tests brach. Er beendete das Jahr mit einem achten Platz, trotz einiger Podiumsplätze.

2005 war sehr viel erfolgreicher. Vom Crash im ersten Rennen abgesehen, fuhr er eine Serie guter Ergebnisse ein und gewann sein erstes MotoGP Rennen in Laguna Seca. Nach weiteren fünf Podiumsplatzierungen in Deutschland, Qatar, Australien, Türkei und Valencia, schloss Nicky als Dritter die WM ab.

2006 eröffnete er die Saison mit sieben Podiumsplätzen in den ersten acht Rennen, inklusive eines Siegs in Assen, der ihn direkt in die Klasse der Top-Fahrer katapultierte. Diesen Erfolg untermauerte Nicky mit einem weiteren Sieg in Laguna Seca. Damit lag er in der Gesamtwertung 34 Punkte vor Daniel Pedrosa und 51 vor Valentino Rossi. Trotzdem ebbte die Glückswelle nach der Sommer-Pause ab: Durch einen Zusammenstoß mit seinem Teamkollegen stürzte er im GP von Estoril und Valentino Rossi ging mit acht Punkten in Führung. Nichts desto trotz trat Nicky in Valencia an, um seine letzten Asse aus dem Ärmel zu schütteln. Am 29. Oktober 2006, nachdem er bereits den dritten Platz belegt und es Rossi auf die hinteren Plätze verschlagen hatte, wurde Nicky - Kenntucky Kid - Hayden Weltmeister!

2007 wurden die Maschinen aus der GP-Kategorie von 990cc auf 800cc limitiert und Hayden fühlte sich zunächst unwohl auf dem neuen Bike. Trotz großer Mühen die RC212V zu handeln war es ihm nicht möglich, an alte Erfolge anzuknüpfen. Doch seine Mühen zahlten sich aus, als er sich Treppchenplatzierungen in Deutschland, Holland und der Tschechei sichern konnte. Allerdings beendete er die Saison als Achter.

2008 war das Glück Nicky nur teilweise hold, gerade am Anfang der Saison schaffte er es nicht, das Podium zu erreichen, obwohl er mehrfach unter den letzten Fünf über die Zielgerade fuhr. Während der Supermoto verletzte er sich am Fuß, so dass er nach der Sommerpause an den GP Rennen in der Tschechei und San Marino nicht teilnehmen konnte. Wie auch immer: Nicky, der in herausfordernden Situationen immer bereit ist hart zu kämpfen, war bereits im zweiten Heim-Rennen in Indianapolis wieder fit, wo er - gesundheitlich angeschlagen - trotz schlechter Wetterbedingungen Zweiter hinter Valentino Rossi wurde. Mit einem weiteren Podiumsplatz auf Philip Island sowie einer Reihe sensationeller Erfolge beendetet er die Saison und erreicht den sechsten Platz in der Führungstabelle.

Nicky's zweite Saison mit Ducati verlief wesentlich besser. 2010 startete er vom vierten Platz und wurde jeweils Vierter in den ersten fünf Runden. Trotz Unfällen in drei Rennen (beide Runden in Italien und im Finale in Valencia) und einem zwölften Platz in Motegi, beendete Hayden kein Rennen unter einer achten Platzierung. Ein Podiumsplatz in Aragon verhalf ihm zu einem siebten Platz in der WM-Wertung der letzten Saison. Obwohl die Saison bereits beendet war, verpflichtete Ducati Nicky für zwei weitere Jahre, wo er mit seinem ersten MotoGP Kollegen Valentino Rossi wieder vereint wurde.